Y A-T-IL TROP D'AMNIOCENTESES ?
François Audibert1, Marc Dommergues1, Clarisse Benattar2, Joëlle Taieb2, Catherine Champagne1, René Frydman1 Service de Gynécologie-Obstétrique1 et Biochimie2 Hôpital Antoine Béclère 92141 Clamart Cedex Correspondance : Dr F. Audibert Service de Gynécologie-Obstétrique 157, rue de la Porte de Trivaux Hôpital Antoine Béclère 92141 Clamart Cedex Tel 01 45 37 47 70 Fax 01 45 37 43 66 E-mail : francois.audibert@abc.ap-hop-paris.fr
RESUMEOBJECTIFSComparer le dépistage anténatal de la trisomie 21 par les marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale au premier trimestre, et évaluer les résultats d’un dépistage séquentiel dans une population non sélectionnée. PATIENTES ET METHODESLe taux de détection de la trisomie 21 par la clarté nucale (CN) au 1er trimestre (10 à 14 SA) et les marqueurs sériques (MS) (hCG et alpha-fœto-protéine entre 14 et 18 SA) au 2e trimestre a été observé chez 4308 patientes. Un caryotype fœtal était initialement proposé pour une clarté nucale > 3 mm ou un risque biochimique >1/250. Les taux de détection et de faux positifs de différentes stratégies ont été analysés. RÉSULTATSParmi 4308 grossesses uniques successives (âge maternel moyen 30,1 ans), 12 cas de trisomie 21 ont été diagnostiqués (0,28%), tous en période prénatale. Sept des 12 fœtus avaient une CN>3 mm, et 6 des 10 cas avec MS disponibles avaient un risque calculé sup 1/250. Pour un seuil donnant 5% de tests positifs, la sensibilité de la CN et des MS était respectivement de 75 et 60%. DISCUSSION ET CONCLUSIONSLe dépistage séquentiel de la trisomie 21 par la clarté nucale et les marqueurs sériques est efficace et augmente le taux de détection d’un test isolé. Toutefois cette stratégie augmente le taux de faux-positifs, et l’interprétation des marqueurs sériques devrait tenir compte de la mesure de la clarté nucale. Mots clés : trisomie 21; amniocentèse; dépistage biochimique; clarté nucale SUMMARYDo we perform too many amniocentesis ? OBJECTIVESTo compare alternative methods of antenatal screening for Down’s syndrome (nuchal translucency measurement and second trimester maternal serum screening) in a low-risk population and to evaluate the consequences of a sequential estimation of risk. METHODSIn a consecutive series of 4308 women aged less than 38 with a singleton pregnancy, we examined the detection rate of nuchal translucency (NT) measurement at 10-14 weeks and maternal serum screening (MSS) by human chorionic gonadotropin and alpha-feto-protein at 14-18 weeks. Women with a NT measurement > 3 mm and women with a MSS derived risk > 1/250 were recommended to have an amniocentesis. A second trimester detailed ultrasound scan was also performed in all women. The outcome of all pregnancies was entered in a computerized database and the detection rate and false-positive rate of different screening strategies were analysed. RESULTSOf the 4308 pregnancies that were followed (mean maternal age 30.1 years), there were 12 cases of Down’s syndrome (0.28%), all detected prenatally. Seven of twelve cases had a NT measurement above 3 mm (58%), and 6 out of ten cases with available MSS had a calculated risk > 1/250 (60%). Four of the five cases with NT measurement below 3 mm were detected by subsequent MSS. At a threshold giving 5% of positive tests, the sensitivity of NT screening and MSS were 75% and 60%, respectively. DISCUSSION AND CONCLUSIONSSequential screening for Down’s syndrome by nuchal translucency and second trimester biochemistry is effective and appears to increase the detection rate compared to the use of any single test. However, this strategy is likely to raise the false-positive rate and the interpretation of MSS derived risk should be combined to the first trimester NT measurement. Key words: Down’s syndrome, amniocentesis, serum screening, nuchal translucency
INTRODUCTIONDepuis une dizaine d’années, deux méthodes de dépistage anténatal de la trisomie 21 ont été largement étudiées et utilisées en pratique clinique en France, conduisant à une augmentation préoccupante du nombre de prélèvements fœtaux pour caryotype. Le dépistage biochimique utilise les marqueurs sériques (MS) du deuxième trimestre (hCG, alpha-fœto-protéine, estriol) , alors que le dépistage échographique repose surtout sur la mesure de la clarté nucale (CN) entre 11 et 14 SA . Le taux de détection des MS varie de 50 à 70% pour un taux de faux-positifs de 5 %, selon la combinaison de marqueurs utilisés . La sensibilité du dépistage par la clarté nucale est de 30 à 90% selon les équipes . Les études analysant les deux méthodes chez les mêmes patientes suggèrent fortement une baisse de la valeur prédictive des MS après un premier tri par la CN, d’où une augmentation des faux positifs et du nombre de prélèvements invasifs. Cette étude évalue les conséquences d’un dépistage séquentiel dans une population non sélectionnée, dans le but de proposer un calcul de risque unique, combinant les deux tests. PATIENTES ET METHODEDe mai 1994 à décembre 1997, un dépistage de la trisomie 21 a été proposé aux patientes inscrites au premier trimestre de grossesse dans notre maternité. Toutes les patientes ont reçu une information écrite et donné leur consentement. Une échographie était réalisée vers 12-13 SA avec mesure de la clarté nucale selon un procédé standardisé : voie transabdominale en première intention, voie vaginale en cas d’examen incomplet, mesure de l’espace anéchogène rétrocervical sur une coupe sagittale stricte et agrandie de l‘embryon. L’hygroma kystique était défini par l’existence d’une image anéchogène cloisonnée de la région occipitale, et était assimilé dans cette étude à l’hyperclarté nucale. Un dosage de marqueurs sériques (hCG et alpha-fœto-protéine) était réalisé entre 14 et 17+6 SA, avec un seuil de 1/250 pour un test positif (réactifs et logiciel Ortho-Clinical Diagnostics®). Enfin toutes les patientes ont bénéficié d’une échographie morphologique entre 20 et 24 SA. Un caryotype était proposé initialement pour une clarté nucale >3 mm, un risque biochimique > 1/250, ou la présence de signes d’appel au deuxième trimestre. A partir de 1997, un calcul de risque basé sur l’âge maternel, la clarté nucale et la longueur cranio-caudale (LCC) était réalisé par le logiciel de la Fondation de médecine fœtale et pouvait indiquer un caryotype pour une CN > 3 mm. Le caryotype était réalisé par amniocentèse dans la plupart des cas, et par biopsie de trophoblaste devant un hygroma kystique ou une clarté nucale > 4 mm. Les marqueurs sériques ont été prélevés y compris chez les patientes avec hyperclarté nucale indiquant un caryotype (sauf lorsqu’une IMG par aspiration était réalisé avant 14 SA). Toutes les données concernant les tests prénataux et les issues de grossesse ont été entrées dans une base de données informatique. Des résultats partiels ont été publiés antérieurement . Le risque dérivé de la CN et de la LCC a été calculé pour tous les cas de trisomie 21. En considérant l’indépendance statistique des MS et de la CN (r=0,01, p=1, dans cette étude), un risque combiné a finalement été calculé, basé sur l’âge maternel, la CN et les MS, selon la formule suivante : Risque combiné = (risque après CN / risque lié à l’âge) x risque après MSLa première partie de cette formule représente le rapport de vraisemblance (likelihood ratio) du risque de T21 selon la CN et la LCC. Un examen fœtopathologique a été réalisé après toute IMG, fausse couche spontanée ou MFIU. Tous les nouveau-nés ont été examinés afin d’éliminer une aneuploïdie non dépistée en anténatal. Les grossesses perdues de vue ont été exclues de l’analyse finale. RESULTATSDurant la période d’étude, un total de 5245 patientes avec grossesse évolutive ont eu une échographie du premier trimestre. Neuf cent deux patientes ont été exclues pour les raisons suivantes : grossesse gémellaire (n=161), échographie réalisée avant 10+0 ou après 14+6 SA (n=125), clarté nucale non mesurée ou non rapportée (n=219), âge maternel >38 ans (n =397). Donc 4343 grossesses uniques avec mesure de la CN ont été inclues dans l’étude. L’issue de 35 grossesses (0,8%) n’a pu être récupérée (patientes perdues de vue). Ces grossesses ont été exclues de l’analyse finale, qui porte donc sur 4308 grossesses. Parmi elles, le dosage des MS a pu être obtenu dans 3960 cas, dont 74 cas d’hyperclarté nucale (10 cas de T21). Le dosage des MS a été refusé par 348 patientes. Enfin sont survenues 25 fausses couches spontanées, 16 morts fœtales in utero, et 39 interruptions médicales de grossesse (22 aneuploïdies, 2 anomalies chromosomiques de structure, 15 syndromes malformatifs à caryotype normal). L’âge maternel moyen était de 30,1 ans (16-37 ans). Le tableau I montre la distribution de l’âge gestationnel à l’échographie et le nombre d’hyperclartés nucales selon l’âge gestationnel à différents seuils. La figure 1 montre l’évolution de la clarté nucale selon la longueur cranio-caudale dans la population d’étude. Un caryotype a été prélevé chez 328 des 4308 patientes (7,6%). Les indications et les résultats sont rapportés dans le tableau II. Toutes les anomalies chromosomiques significatives ont été détectées avant la naissance. Parmi les 93 patientes avec CN>3 mm, 64 (69%) ont accepté le prélèvement pour caryotype. Parmi les 132 patientes avec risque biochimique >1/250, seulement 63 (48%) ont eu une amniocentèse. Les 4 patientes avec hyperclarté et test biochimique positif ont eu une amniocentèse (dont 2 T21). Parmi les 3758 dont les deux tests étaient rassurants (CN<3 mm et risque selon MS<1/250), 175 amniocentèses ont été réalisées pour les raisons suivantes : anxiété parentale (n=48) ; antécédent d’anomalie chromosomique ou translocation parentale (n=23) ; anomalies à l’échographie morphologique (n=81) ; séroconversion toxoplasmose ou CMV (n=23 ; caryotype réalisé à la demande des parents malgré l’absence de risque chromosomique accru). Dans ce groupe à bas risque, 1 seul cas de T21 a été détecté : patiente de 37 ans, CN de 2,8 mm (risque calculé selon âge et CN=1/51). De plus 1 trisomie 18 et une trisomie 9 ont été dépistées par l’échographie du deuxième trimestre. Au total 32 anomalies chromosomiques ont été détectées, dont 23 aneuploïdies et 9 anomalies de structure, détaillées dans les tableaux III et IV. Le tableau V compare les performances de différentes stratégies de dépistage de la T21. Huit cas de T21 sur 10 auraient été décelés par le seul calcul du ´risque combiné'. La sensibilité de détection de la T21 pour un taux arbitraire de 5% de tests positifs était de 50% pour les MS et de 75% pour la CN. Discussion et conclusionsLe dépistage anténatal de la T21 représente un sérieux dilemme pour les obstétriciens et les couples car la confirmation du diagnostic nécessite un test invasif dont l’indication repose sur de multiples paramètres. Parmi eux, la mesure de la clarté nucale et le dosage des marqueurs sériques sont largement employés en France chez les femmes de moins de 38 ans. Peu d’études ont comparé la performance de ces deux tests appliqués à la même population. Thilaganathan et al. ont dosé les MS chez 1904 patientes après un premier test par la mesure de la CN, et concluent à une nette réduction de la valeur prédictive positive (VPP) des MS lorsque les CN anormales ont été écartées. Kadir et Economides tirent la même conclusion en observant une chute de la VPP des MS de 5% à 0,45% après l’introduction du dépistage échographique. Plus récemment Wald et al. proposent un ´test intégré' combinant les résultats des deux tests. En se basant sur une analyse des résultats publiés, ils concluent que cette stratégie peut détecter plus de cas de T21 avec un taux de faux positifs bien inférieur aux tests pris isolément. Nos résultats suggèrent que l’échographie du premier trimestre est au moins aussi performante que les MS (respectivement 75% et 50% de sensibilité pour 5% de faux positifs). Nous pensons que si un seul test devait être choisi, l ‘échographie du premier trimestre est supérieure au test biochimique, en apportant en outre des informations sur la vitalité fœtale, la datation précise de la grossesse, le diagnostic précoce des grossesses multiples (et de la chorionicité), et l’identification des principales malformations . Toutefois, l’échographie nécessite un apprentissage spécifique, et le strict contrôle de qualité qui a été mis en place pour la biochimie est loin d’être satisfaisant pour l’échographie en France. Le choix du seuil décisionnel de la clarté nucale mérite d’être discuté. Initialement dans cette étude, un seuil de 3 mm, indépendant de l’âge maternel et de l’âge gestationnel, était utilisé, à l’instar de la plupart des études antérieures . Entre-temps, une méthode de calcul individuel du risque, basé sur l’âge maternel, la clarté nucale et la LCC a été proposée et le logiciel de calcul a été diffusé par la Fondation de Médecine Fœtale . La correction du risque selon l’âge gestationnel est justifiée par l’augmentation physiologique de la CN entre 10 et 14 SA, comme nous l’avons également observé. Toutefois l’utilisation d’un seuil unique peut représenter une alternative acceptable, en l’absence de logiciel disponible. De plus, selon Pajkrt et al. , la correction de la CN selon l’âge gestationnel n’apporterait pas d’amélioration significative du taux de détection ou de faux positifs. Nous avons observé dans notre étude un taux très élevé de détection de la T21 par l’utilisation séquentielle des deux tests, 11 des 12 cas de T21 étaient détectés par au moins l’un des 2 tests. Cependant il est préférable de combiner les tests grâce à un algorithme incluant tous les paramètres (âge maternel, CN et LCC, MS). A notre connaissance un tel algorithme n’est pas actuellement disponible en France. Le calcul du risque combiné que nous proposons est une alternative plus satisfaisante que l’addition pure et simple des risques calculés par les deux méthodes. Le débat pourrait rapidement se déplacer vers le premier trimestre. En effet il est peu confortable pour les médecins et les patientes de devoir attendre plus d’un mois entre deux tests de dépistage de la T21 qui pourront être contradictoires. Il y a un avantage certain à dépister et diagnostiquer le plus tôt possible une anomalie, si une IMG doit être décidée par le couple. Plusieurs études récentes suggèrent que les marqueurs sériques du premier trimestre sont prometteurs. Une étude préliminaire utilisant la clarté nucale, la ´ free ß-hCG ª (fraction libre de la ß-hCG) et la PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) retrouve un taux de détection de 80% pour 5% de faux-positifs. Une autre étude rétrospective donne une sensibilité de 89% pour 5% de faux positifs. Plusieurs études prospectives sont en cours, dont une multicentrique en France. Si ces résultats préliminaires sont confirmés, cette stratégie centrée sur le dépistage combiné au premier trimestre devrait s’imposer. Cependant le seul dépistage officiellement reconnu en France reposant encore sur la biochimie du deuxième trimestre, il est important de pouvoir intégrer l’échographie du premier trimestre dans le calcul de risque. Une autre source de nombreuses amniocentèses inutiles est l’échographie du deuxième trimestre. Il est ainsi frappant de constater dans nos résultats que parmi les patientes à bas risque d’après l’âge maternel, la clarté nucale et les marqueurs sériques, un nombre élevé d’amniocentèses a finalement été réalisé (4,6%), dont plus de la moitié pour des anomalies à l’échographie morphologique. Aucune trisomie 21 n’a été découverte dans ce groupe de patientes, et d’autres anomalies chromosomiques étaient associées à des malformations complexes. Les nombreux signes d’appel mineurs décrits dans les années 80 (fémur court, pyélectasie isolée, profil atypique…) ont certainement une valeur prédictive très basse dans une population déjà testée par la clarté nucale et la biochimie. Il est là encore souhaitable de ne pas oublier les tests antérieurs normaux avant d’indiquer le contrôle du caryotype, et d’obtenir un calcul du risque d’aneuploïdie intégrant tous les paramètres d’une grossesse. Toutefois ce calcul ne peut aujourd’hui être réalisé avec fiabilité par la multiplication de facteurs correctifs entre eux, car l’indépendance statistique des anomalies morphologiques d’une part, de la clarté nucale et des marqueurs sériques d’autre part, n’est pas démontrée. La pondération de certains marqueurs échographiques du deuxième trimestre par les marqueurs sériques a été proposée par plusieurs auteurs, avec l’objectif de diminuer le nombre d’amniocentèses tout en maintenant un taux de détection élevé. L’augmentation préoccupante du nombre d’amniocentèses en France est favorisée par une erreur de raisonnement consistant à cumuler différents tests de dépistage de façon indépendante. Il est urgent de définir une stratégie raisonnée combinant en un seul calcul le risque d’aneuploïdie fœtale. En attendant les résultats des études prospectives multicentriques en cours, le calcul de risque combiné que nous proposons est une alternative raisonnable.
Tableau I. Distribution de la clarté nucale selon l’âge gestationnel
ND : Marqueurs sériques non prélevés. Tableau II. Nombre de caryotypes prélevés et d’anomalies chromosomiques dépistées selon les tests de dépistage.
AG: age gestationnel à l’échographie; CN: clarté nucale; ; T21 : trisomie 21; IMG: interruption médicale de grossesse; Risque MS : risque selon âge maternel et marqueurs sériques. Risque combiné = (Risque CN / Risque lié à l’âge) x Risque MS. *Cas avec hygroma kystique ; caryotype sur trophoblaste †hCG=0.28 MdM et alphaFP=4.25 MdM. Tableau III. Age maternel, âge gestationnel à l’échographie, clarté nucale, marqueurs sériques, et issue des 12 grossesses avec trisomie 21.
AG: age gestationnel à l’échographie; CN: clarté nucale; ; T18 : trisomie 18; IMG: interruption médicale de grossesse. Tableau IV. Age maternel, âge gestationnel à l’échographie, clarté nucale, caryotype et issue des 12 grossesses avec anomalie chromosomique (sauf T21).
CN: clarté nucale; ; T21 : trisomie 21; MS : risque selon âge maternel et marqueurs sériques. Tableau V. Taux de faux positifs, sensibilité et valeur prédictive positive (VPP) pour le dépistage de la T21 selon différents modes de dépistage.
Tableau VI. Comparaison des taux de détection de la trisomie 21 pour un taux de faux + de 5%
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES1. Spencer K, Carpenter P. Prospective study of prenatal screening for Down's syndrome with free beta human chorionic gonadotrophin. BMJ 1993;307:764-9. |