par le Dr J-M BRIDERON le
LES VARIABLES
1) la structure étudiée : la clarté nucale (CN),
l'hygroma kystique, la nuque
2) la technique de mesure
3) qualification/validation
4) le terme de la grossesse
5) l'âge de la patiente
6) notion de rapport de vraisemblance et de risque absolu
6) le seuil de positivité
LA
MÉTHODE DE NICOLAIDES (le différentiel de la
médiane)
1) Le Principe
3) Adaptation récente (le multiple de la médiane)
3) Tables statistiques
4) Exemple
5) En pratique
6) Intégration avec les tests sérologiques
La majorité des embryons présente un décollement échographiquement transonore du tissu cutané rétro-cervical appelé clarté nucale (CN) ou "nucal translucency" (13).
On a très rapidement remarqué la relation positive entre l'importance de l'épaisseur de cette clarté nucale ("nucal translucency thickness") et la probabilité de dyskaryotypies.
Les grandes études validantes sont celles de l'équipe anglaise de NICOLAIDES (14, 16, 18, 24, 26, 27).
Cette page WEB ne représente que mon opinion qui me range résolument dans le camp des rationalistes comme le propose avec humour le Dr ZEMB (http://perso.wanadoo.fr/patrick.zemb/gynobs.t21.base.cat.html).
Ce n'est pas la seule option pour l'utilisation de la CN et pour l'organisation du dépistage des T21 en général.
Cet article a pour principal objectif de faire l'état des lieux et de présenter ce que l'auteur a cru comprendre des diverses possibilités de dépistage des aneuploidies :
La méthode de NICOLAIDES a plusieurs intérêts majeurs qui devraient en faire, à mon sens, la méthode de référence :
Il existe 3 structures différentes de la région postérieure du cou qui servent au dépistage des aneuploidies :
2 - l'hygroma kystique
3 - la nuque
Un certain nombre de publications considèrent qu'il existe un continuum entre la clarté nucale, l'hygroma kystique et la nuque qui ne seraient que la même structure à des termes différents (29).
En France ou en Angleterre chez NICOLAIDES, elles sont considérées comme des entités distinctes :
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bord int cut à b ext sous-cut |
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b. ext à b. ext |
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L'épaisseur de la CN se mesure par voie abdominale et/ou vaginale.
Bien que l'on note une meilleure reproductibilité inter et intra-observateur pour la voie vaginale (19, 20), toutes les publications utilisent la voie abdominale et réservent la voie vaginale aux difficultés de mesure.
En France, la voie vaginale est le plus souvent utilisée (5) essentiellement pour des raisons d'études complémentaires à la CN (morphologie embryonnaire, longueur du col, doppler utérin éventuellement)
Quoi qu'il en soit la CN se mesure (18):
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Dans les pays anglo-saxons, les échographies, onéreuses, sont le plus souvent réalisées par du personnel para-médical, les "sonographers", supervisés par des médecins échographistes.
Les sonographers qui mesurent des CN font état d'une formation spécifique (18, 27).
Chez nous, les échographies sont effectuées par des Docteurs en Médecine ou des Sages-Femmes.
Sans porter de jugement de valeur, il est évident que l'apprentissage, la réalisation, le contrôle, les résultats, risquent de ne pas être facilement comparables d'une organisation à l'autre.
Il est clair que l'on ne peut effectuer de mesures de CN sans formation initiale (simple pour un échographiste) et surtout une évaluation secondaire indispensable même pour un médecin expérimenté.
Le soin apporté à la réalisation de l'examen sera apprécié sur la qualité :
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La validation des mesures est le problème principal de l'écho, examen difficile à standardiser.
Outre la formation initiale, la qualité du matériel, le respect de la technique de mesure, un contrôle de qualité nécessite :
L'épaisseur de la CN évolue avec le terme.
Pour certains, augmentation jusqu'à 13 SA et diminution par la suite (4).
Pour d'autres, augmentation régulière de 10 à 14 SA sans diminution secondaire (18).
Enfin, quelques auteurs pensent qu'il existe une continuité entre l'épaisseur de la clarté nucale et celle de la nuque avec augmentation jusqu'à 20/22 SA (29).
Malgré ces divergences, toutes les études ont montré que la CN pouvait être une structure , se mesurant au mieux entre 11 et 13 SA, avec des involutions parfois très brutales même sur d'aussi courtes périodes qu'une à deux semaines (4).
Enfin comme nous le verrons plus bas, le taux de T21 diminue avec le terme d'un tiers à un quart environ.
Il sera donc nécessaire d'utiliser des risques initiaux en rapport avec le terme de la grossesse.
A terme égal, il n'y a pas de variation de la CN avec l'âge des patientes (24).
Cependant, la prévalence de la T21 augmente avec l'âge de la patiente (23, 25).
Or, la valeur prédictive positive d'un examen augmente avec la prévalence (6).
Ainsi, l'information fournie par la CN augmente en pertinence avec l'âge de la patiente.
Il faut donc utiliser cette notion pour améliorer le dépistage.
6) la notion de rapport de vraisemblance et de risque absolu
Le risque absolu est la probabilité d'avoir la maladie dans une population donnée
Ainsi, le risque absolu d'avoir un T21 à 14 SA est de 1/1000 à 29 ans.
Le rapport de vraisemblance ou facteurs des vraisemblances (likelihood ratio ou LR en anglais) pour une valeur est le rapport de l'incidence de malades sur l'incidence de sujets sains ayant la même valeur.
Par exemple, dans une des publications de NICOLAIDES24, 11,6% des T21 et 0,77 % des sujets sains ont une clarté nucale à plus de 1,5 mm et à moins de 1,9 mm de la valeur médiane.
Le rapport de vraisemblance est donc de 11,6 divisé par 0,77 soit 15,06.
On en déduit, dans une population inconnue mais avec les caractéristiques de celle de référence, qu'un sujet ayant le même écart de mesure voit sa probabilité d'être trisomique multiplié par ce rapport de vraisemblance de 15,06.
En résumé, ce sujet a 15 fois plus de risque d'être trisomique que prévu.
Selon le théorême de BAYES, si son risque absolu
était de 1/1000 avant l'examen, le nouveau risque absolu
corrigé sera de (1/1000) x 15,06 soit 1/67.
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En fait, cette règle n'est correcte qu'en utilisant l'odd et non le risque.
Un odd (ou côtes) de 1 contre 99 signifie que sur 100 femmes, 1 porte un T21 contre 99 qui n'en portent pas.
Cela donne un risque de 1 sur 100.
Utiliser l'odd est certes plus strict mais ne change pas grand chose au risque calculé qui reste entaché d'une certaine incertitude et qui là comme ailleurs en médecine n'est qu'une information parmi d'autres à intégrer dans le dossier même si on recherche le rationnel et l'objectif.
Si vous voulez vous rafraichir la mémoire ou découvrir le théorême de BAYES voici un lien vers une page explicative.
Cette notion statistique justifie l'utilisation du modèle de "l'étude du risque du à l'âge ajusté par l'échographie" ("age-ajusted ultrasound risk assessment") applicable à tous les signes utilisés dans le dépistage des aneuploïdies (17, 24).
Cette méthode est basée sur la détermination
de rapports de vraisemblance pour chacun des critères qui
seront successivement appliqués au risque absolu donné
par l'âge (rapport de vraisemblance de la CN, rapport de
vraisemblance de la sérologie, rapport de vraisemblance de la
longueur fémorale, etc) pour obtenir un risque absolu
corrigé final.
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Pour que le théorême de BAYES concernant l'utilisation séquentielle des rapports de vraisemblance s'applique, il faut que les différentes variables étudiées soient indépendantes les unes des autres (7).
Il recherche un compromis entre sensibilité et taux de faux + (source d'amniocentèses foeticides).
Il repose sur la détermination soit d'un :
1 - Seuil d'épaisseur de CN
- à 3 mm selon d'anciennes publications (13, 14) sur des groupes à haut-risque
- ce seuil semble toujours le plus utilisé en France (5)
- fixé à 2,5 mm pour les rares équipes qui utilisent encore cette méthode (8)
- ce peut-être la courbe du 95ème centile de la CN en fonction de la LCC (27)
- ne prend pas en compte le risque de base fonction de l'âge de la patiente
- ne s'intègre pas au dépistage sérologique et aux autres méthodes de screening
2 - Seuil de risque
- basé sur le rapport valeur attendue/valeur mesurée (22) (multiple de la médiane : MoM)
- ou sur le différentiel valeur attendue - valeur mesurée (15) (décrite ci-dessous)
- les deux modes de calcul prennent en compte l'évolution de la CN avec le terme
- et l'augmentation du risque basal du à l'âge de la patiente
- elles s'intègrent bien aux autres méthodes de screening dont la sérologie
- le seuil de risque limite est variable :
- France : 1/250
- Angleterre : 1/300
- au choix de la patiente
- algorithme proposé par le Dr ZEMB (http://perso.wanadoo.fr/patrick.zemb/gynobs.t21.accueil.html)
Il ne faut pas oublier le taux important de perte pour les T21 (30% environ) entre 12 et 40 SA (25).
Donc, le risque absolu de T21 diminue naturellement dans les mêmes proportions avec l'âge de la grossesse.
Depuis peu, les résultats du test sérologique sont rendus sur la base d'une prévalence de T21 à 16 SA.
Il devrait donc en être de même pour la CN qui doit permettre de calculer son risque absolu sur les mêmes bases c'est à dire la prévalence de T21 vers 12/14 SA (24, 26, 27)
Ne sont repris que les dernières grandes études prospectives sur des populations standards.
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+ |
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1/300 |
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1/200 |
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1/300 |
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(8) |
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(30) |
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C'est net : les résultats chutent dès que l'on s'écarte de la méthode de NICOLAIDES (5, 11, 20, 21, 22).
L'utilisation des facteurs de vraisemblance présentent de nombreux avantages qui ne sont pas uniquement dans l'amélioration (modeste) de la sensibilité et qui devrait en faire la méthode de référence :
Défini par les promoteurs du dépistage des T21 par la mesure de l'épaisseur de la CN : l'équipe de NICOLAIDES du King's College Hospital Medical School de Londres (18, 15, 24, 26).
Consiste à calculer la différence entre l'épaisseur de la CN mesurée et celle attendue au 50ème centile pour une LCC donnée : CN mesurée - CN attendue = Delta
Pour un Delta de 0,5 mm en 0,5 mm, le rapport incidence des T21 sur incidence des embryons sains, dans une population témoin (20 303 patientes) permet de calculer les rapports de vraisemblance d'avoir un T21 (18, 24).
Ce rapport de vraisemblance sera appliqué au risque absolu dû à l'âge de la patiente (ou à tout autre risque absolu) pour obtenir un risque absolu corrigé (6, 17):
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A titre de comparaison, dans cette publication (18), les différents modes de calcul donnent pour les T21 :
1) par la méthode du seuil fixe (sup ou égal à 2,5 mm) :
- sensibilité à 77 % et faux positifs à 5,7 %
2) par la méthode du 95ème centile :
- sensibilité à 77 % et faux positifs à 5 %
3) par la méthode du différentiel de la médiane :
- seuil au 1/100 : sensibilité à 80 % et faux positifs à 4,9 %
- seuil au 1/200 : sensibilité à 86 % et faux positifs à 9 %
- seuil au 1/300 : sensibilité à 87 % et faux positifs à 13,4 %
A partir de cette étude et pour se rapprocher de la technique de calcul de risque par les marqueurs sériques mise au point par CUCKLE, l'équipe de NICOLAIDES utilise maintenant le multiple de la médiane (MoM) pour exprimer la différence entre la clarté mesurée et sa valeur médiane.
Le MoM (Multiple Of the Median) est en effet le rapport (et non le différentiel comme précédemment) entre clarté mesurée et valeur médiane pour une LCC donnée :
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L'expression en MoM (après transformation logarithmique) permet d'obtenir une représentation graphique de la distribution des valeurs de ces MoM en fonction de la fréquence des embryons en courbe de GAUSS à la fois pour les embryons normaux et les T21 :
Cette particularité autorise un calcul précis des likelihood ratios (égal au rapport Hs/Ht21) sans phénomène de saut à l'aide d'une procédure relativement facile à automatiser soit par une programmation informatique classique soit à l'aide d'un tableur comme EXCEL.
Tout comme avec le delta, plus la clarté mesurée est supérieure à sa valeur médiane plus le MoM est important et plus le facteur de vraisemblance correspondant sera élevé multipliant d'autant le risque initial.
Cette méthode d'analyse nécessite de réunir :
En pratique, toutes ces données sont établies à partir d'équations publiées dans la littérature :
1) age gestationnel en fonction de la LCC : WISSER et al.
ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:457-62
2) risque absolu de T21 à terme : CUCKLE HS et al. Br. J.
Obstet Gynecol 1987;94:387-402
3) risque relatif de T21 en fonction du terme : SNIJDERS RJM et al.
Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167-70
4) médiane de la clarté nucale en fonction de la LCC :
NICOLAIDES KH et al. Prenat Diagn 1998;18:519-520
5) calcul du likelihood ratio (rapport des vraisemblances) : CUCKLE
HS et al. Br. J. Obstet Gynecol 1987;94:387-402
5) likelihood ratio de la clarté nucale : NICOLAIDES KH et al.
Prenat Diagn 1998;18:519-520
6) calcul du risque intégré (clarté nucale +
sérologie) : CUCKLE HS et al. Br. J. Obstet Gynecol
1999;106:371-372
L'informatique permet d'obtenir le risque correspondant automatiquement.
Vous trouverez sous ce lien de quoi obtenir directement ces risques :
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4) Exemples
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Pour ceux qui souhaitent n'utiliser que la CN comme méthode de dépistage de la T21 (comme le pratique NICOLAIDES) il faudra alors appliquer le LR de la CN au risque absolu donné par l'âge :
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à 14 SA |
à 41SA |
corrigé à 14 SA |
corrigé à 41 SA |
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1/895 |
= 1/138 |
= 1/198 |
Si vous n'utilisez pas le test sérologique votre patiente est dans la zone à risque (définie à 1/250).
Formulation statistiquement rationnelle et médico-légalement sécurisante.
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Après simplification algébrique, il suffit de diviser le dénominateur du risque absolu du test sérologique par le rapport de vraisemblance donné par la CN.
En reprenant l'exemple précédant :
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Au terme du double dépistage, la patiente est en-dessous du seuil de décision établi à 1/250 (et vous n'avez pas eu besoin de faire un choix entre le résultat de la CN ou celui du test sérologique).
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Enfin, voici un développement très complet (30 pages soit 20 kO) sur le risque intégré à télécharger au format PDF (215 Ko) lisible aussi bien sous PC que sous Mac avec le logiciel gratuit Acrobat Reader.
Enfin, la procédure resterait incomplète si l'on n'intégrait pas, surtout pour les cas limites, le sonogramme génétique à 22 SA (1, 17).
L'idéal étant là aussi de raisonner selon le modèle des facteurs de vraisemblance pour obtenir un risque absolu corrigé final au terme des 3 méthodes de tri (rigoureux mathématiquement, ce dépistage en 3 temps n'est pas encore validé en pratique).
Il n'y a pas encore de grandes études prospectives de niveau de preuve élevé faisant état d'un dépistage couplé au 1er trimestre.
L'équipe de NICOLAIDES vient de présenter une étude rétrospective (31) associant différentiel de la médiane pour la CN et analyse multivariée pour le double-test sérologique (fraction libre de la béta-HCG et PAPP-A) avec des résultats extrêmement prometteurs (sensibilité à 90%, faux pos à 5%)
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La méthode de NICOLAIDES a plusieurs intérêts majeurs qui devraient en faire, à mon sens, la méthode de référence :
Ainsi, la mesure de l'épaisseur de la clarté nucale à 11-14 SA qui s'intègre bien dans la surveillance échographique des grossesses en France, permet :
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Son avenir passe par :
Pour que la clarté nucale tienne ses promesses il parait nécessaire :
C'est en respectant ces impératifs que l'on peut espérer, à mon avis :
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Ce dernier argument est essentiel.
En France, il y a une utilisation non rationnelle et statistiquement fausse du dépistage des T21 source d'amniocentèses non justifiées et foeticides (0,5 à 1% de perte foetale) dont le site du Dr ZEMB se fait l'écho.
En effet, l'habitude est de mesurer la CN puis de faire passer le test sérologique et de choisir le plus mauvais des deux résultats.
Or, cette manière de voir est statistiquement erronée et potentiellement foeticide (7, 11, 28) .
En effet, les laboratoires utilisent des logiciels qui se basent sur le risque naturel dû à l'âge de la patiente.
Or, dans le groupe des patientes ayant passé le 1er filtre du dépistage échographique la prévalence, donc le risque naturel, de T21 a fortement diminué.
D'où une diminution de la véritable valeur prédictive du test sérique (6).
Globalement, avec une CN normale, le véritable risque absolu des tests sériques est souvent très inférieur à celui qui est calculé.
Ainsi, des amniocentèses potentiellement foeticides sont effectuées à cause de résultats statistiquement erronés.
Il faut obligatoirement intégrer le risque de la CN au risque sérologique (7).
Sont à la disposition des Confrères intéressés, sur ce site :
En cas de problème ou de remarques à formuler : jmbr@wanadoo.fr
A noter que le Professeur Y. VILLE chef de service de l'hôpital de Poissy et Saint-germain-en-Laye, élève de NICOLAIDES, enseigne, vérifie et valide la technique de dépistage par la CN : yville@wanadoo.fr
Enfin, voici un développement très complet (30 pages soit 20 kO) sur le risque intégré à télécharger au format PDF (215 Ko) lisible aussi bien sous PC que sous Mac avec le logiciel gratuit Acrobat Reader.
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mail-list : econimes@mnet.fr
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Revue générale : Dépistage de la trisomie 21 par
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Remonter vers le plandépistage trisomie 21 par clarté nucale par échographie gynécologie obstétrique avec sexe, assesment of trisomy by nuchal translucency, dépistage, screening, trisomie, trisomy, nucal translucency, clarté nucale, échographie, sonography, sexe